Být křesťanem neznamená mít nějakou neurčitou víru v Krista, ale věřit v Bohočlověka. Hereze rozbíjející křesťanskou víru na ni už ve starověku útočily z obou stran: tak například gnostikové, pro které byl Kristus čistě duchovní bytostí jen zdánlivě oděnou lidským tělem, popírali Jeho lidství, zatímco ariáni zase popírali Jeho božskou přirozenost.
První ekumenický koncil v Niceji z roku 325 odsoudil ariánství a zdůraznil, že Kristus je téže božské podstaty s Bohem Otcem. Nechal však otevřenou otázku ohledně vztahu mezi Ježíšovým božstvím a lidstvím.
O více než sto let později se v této otázce střetli dva patriarchové: Alexandrijský patriarcha Cyril učil, že božská a lidská přirozenost se v Kristu stávají jedním, zatímco podle konstantinopolského patriarchy Nestoria jsou obě přirozenosti odděleny. Z tohoto důvodu také Nestorius tvrdil, že Panna Maria neporodila Boha, ale člověka spojeného s božstvím, a odmítal Mariin titul Bohorodička (Theotokos).
Nestorius neporozuměl neoddělitelnému spojení lidství a božství v jedné osobě (hypostasi) Kristově, byl však veden dobrým úmyslem hájit Ježíšovo člověčenství proti nauce o Kristově jediné přirozenosti (moné fysis), ke které tíhli Cyril a jeho následovníci v nauce označované jako monofyzitismus. Šlo o zcela zásadní otázku týkající se celého křesťanského učení o spáse. Monofyzita Eutychés. opat jednoho kláštera u Konstantinopole, hlásal úplné pohlcení Ježíšovy lidské přirozenosti božskou, což znamenalo popření Jeho lidství stejného s naším a tedy i celé role Krista jako prostředníka mezi Bohem a lidmi a Spasitele.
Soubor zásadních problémů řešených v tomto sporu zahrnoval i celou mariologii a také otázku důstojnosti ženy, na níž ztroskotal misogyn Nestorius. Roku 428 se konstantinopolský patriarcha střetl s císařovnou Pulcherií, jež měla za vlády svého bratra Theodosia II. mimořádný vliv zvláště také v církevních otázkách. Když ji jako ženu v chrámu vykázal z presbytáře, kde chtěla podle svého zvyku přijmout svaté přijímání, Pulcheria argumentovala důstojností ženy, zdůvodněnou mystickou analogií s Pannou Marií („Proč mi bráníš? Neporodila jsem Boha já?“). Nestorius jí odsekl: „Ty? Ty jsi porodila Satana!“ Poslední slovo však o tři roky později na koncilu v Efezu patřilo císařovně.
V době ekumenického koncilu v Efezu z roku 431 stál císař Theodosius na straně Nestoria, koncil však více ovlivnila mariánská ctitelka Pulcheria. To se projevilo už jeho konáním v Efezu, kde podle tradice kdysi pod ochranou apoštola Jana žila Panna Maria. Pulcheria na efezském koncilu ve shodě s vůlí tehdejšího papeže Celestina I. dosáhla Nestoriova odsouzení a potvrzení mariánského titulu Theotokos.
Na závěr koncilu došlo k sesazení jak Nestoria, tak Cyrila, kteří byli státní mocí oba dáni do domácího vězení. Nestorius se posléze musel stáhnout do ústraní jednoho kláštera v Antiochii, Cyril však uprchl a byl v Alexandrii triumfálně přivítán celým svým sídelním městem.
Pomocí štědrých darů zasílaných na císařský dvůr do Konstantinopole se mu pak zdánlivě podařilo získat si císaře. Ve skutečnosti jej však Theodosius II. roku 453 vzal na milost jen pod podmínkou Cyrilova přistoupení na formuli hovořící o Kristu jako o „svrchovaném Bohu“ a „dokonalém člověku“, stejné podstaty s Otcem i s námi, které znamenalo zřeknutí se monofyzitismu a uznání toho, že v Kristu jsou nesmíšeně sjednoceny dvě přirozenosti.
Problém monofyzitismu spojený s Eutychem se však v následujících letech přesto stal velmi palčivým. Roku 449 svolal Theodosius synodu do Efezu, na níž se učení o jediné, božské přirozenosti v Kristu prosadilo přesto, že bylo papežem Lvem I. odsouzeno jako kacířské (efezská synoda, známá jako „lupičská“, papežské posly nepustila ke slovu).
Teprve po Theodosiově smrti z roku 450 nastal obrat, završený ekumenickým koncilem v Chalcedonu, který roku 451 svolala císařovna Pulcheria a její manžel a nový císař Markian. Tento koncil zrušil závěry „lupičské synody“, odmítl monofyzitismus a vyhlásil dogma o hypostatické unii neboli o spojení dvou přirozeností v jedné osobě Kristově. Tento článek víry říká, že božská a lidská přirozenost zůstávají vedle sebe „nesmíšené“ (což je odmítnutí monofyzitismu), současně však nejsou od sebe odděleny, ale nerozlučně spojeny v osobě božského Slova (což znamená odmítnutí nestoriánství). Na tomto spojení se zakládá celé Kristovo vykupitelské dílo.
